آتروفی های عضلانی نخاعی

بیماری آتروفی های عضلانی نخاعی

آتروفی های عضلانی نخاعی (SMAs) بیماری های دژنراتیو نورونهای حرکتی هستند که از دوره جنینی شروع شده و به صورت پیشرونده در دوره شیرخوارگی و کودکی ادامه می یابند. بخشی از دنرواسیون پیشرونده عضلات به وسیله عصب دهی مجدد از یک واحد حرکتی مجاور جبران می شود ولی واحدهای غول آسا به وجود می آیند و وقتی نهایتأ نورون های حرکتی با عصب دهی مجدد نیز درگیر می شوند، فیبرهای عضلانی دچار آتروفی می شوند.

نورون های حرکتی اعصاب جمجمه ای IV III و VI که به عضلات خارج چشمی عصب دهی می کنند و همچنین اعصاب نخاعی ساکرال که به عضلات مخطط مجرای ادرار و اسفنکترهای مقعد عصب دهی می کنند درگیر نمی شوند. نورون های محرکه فوقانی (لایه ۵ نورون های هرمی در قشر مغز) نیز طبیعی می مانند.

SMA به چند گروه تقسیم میشود: یک فرم شدید شیرخوارگی به نام بیماری وردنیگ – هافمن يا SMA نوع ۱، یک فرم دیررس شیرخوارگی با پیشرفت آهسته تر به نام SMA نوع ۲، و یک فرم مزمن تر یا جونایل به نام بیماری کوگلبرگ – ولاندر یا SAMIA نوع ۳. یک فرم شدید جنینی که معمولا در دوره پریناتال کشنده است، به نام SMIA نوعه ۰ صفرشناخته شده که دژنراسیون نورون های حرکتی در نخاع از اواسط دوران بارداری شروع می شود.

آتروفی های عضلانی نخاعی

آتروفی های عضلانی نخاعی

این تقسیم بندی بالینی بوده و براساس سن شروع، شدت ضعف و سير بالینی انجام می شود. بیوپسی عضله انواع ۱ و ۲ را از هم افتراق نمی دهد ولی نوع ۳، الگوی بالغ تری نسبت به الگوی پریناتال دنرواسیون وعصب دهی مجدد را نشان می دهد. در نوع ۲، نمای بیوپسی، شبیه میوپاتی میوتوبولار است به علت وجود توقف تکاملی. میوتیوب های پراکنده و سایر فیبرهای جنینی نارس که در بیوپسی عضله بیماران با نوع ۱ و ۲ هم دیده می شوند ولی غالب نیستند.

حدود ۲۵% بیماران مبتلا به نوع ۱ هستند. ۵۰% به نوع ۲ و ۲۵٪ به نوع ۳ بیماری مبتلا هستند. نوع نادر بوده و کمتر از ۱٪ موارد را شامل می شود. بعضی بیماران از نظر عملکرد بالینی بین نوع ۱ و ۲ یا بین نوع ۲ و ۳ قرار دارند. یک واریانت SMA، به نام بیماری فازيو – لونده، فلج بولبار پیشرونده ای است که ناشی از دژنراسیون نورونهای حرکتی، بیشتر در ساقه مغز می باشد تا نخاع ولی اعصاب کرانیال که به عضلات خارج چشمی عصب دهی می کنند در این نوع هم درگیر نمی شوند.

نورونهای حرکتی اتونومیک سمپاتیک و پاراسمپاتیک نیز درگیر می شوند، اما معمولا تا مراحل پایانی بیماری، تظاهرات بالینی نشان نمی دهند. نقایص اتونومیک ممکن است در تمام انواع SMA عضله دترسور مثانه یا عضله صاف اسفنکترهای اورترا و مقعد را درگیر نمایند. در برخی از بیماران مبتلا به SMA نوع او دیسترس تنفسی ممکن است اختلال شدید در تنظیم اتونوم همراه با دیس اتونومی و کلاپس قلبی عروقی دیده شود که منجر به مرگ و یا آسیب مغزی ایسکمیک شدید شود.

اتیولوژی

علت SMA، ژنتیکی می باشد و به صورت صفت اتوزوم مغلوب مندلی به ارث می رسد. آسیب پاتولوژیک رخ داده در SMA در نتیجه تداوم روند مرگ سلولی برنامه ریزی شده (آپوپتوز) است که در دوران جنینی به طور طبیعی وجود داشته است. نوروبلاستهای حرکتی اضافی و دیگر نورونها از نورواکتودرم اولیه تولید می شوند ولی فقط نیمی از آنها زنده مانده و بالغ شده و تبدیل به نورون می شوند. بقیه سلول ها چرخه زندگی محدودی داشته و دژنره می شوند. اگر روندی که به طور فیزیولوژیک باعث توقف مرگ سلولی میشود مختل شود و نتواند در مرحله مشخصی عمل نماید، مرگ نورون ها ممکن است تا اواخر دوران جنینی و حتی بعد از تولد ادامه ی ابد.

ژن (survivor motor neuron (SMN، اپوپتوز نوروبلاست های حرکتی را متوقف می نماید. برخلاف بیشتر ژن هایی که در سیر تکامل، شدیدأ محافظت شده اند، SMN یک ژن منحصر به پستانداران می باشد. عمل دیگر SMN که هم به شکل مرکزی و هم محیطی صورت می گیرد، انتقال پروتئین های متصل شده به RNA به مخروط رشد آكسونی است تا اطمینان حاصل شود که مقدار کافی رونوشت از کد کننده پروتئین برای تحرک مخروط رشد وجود دارد چه در دوره تکامل جنینی و چه در دوره بازسازی سیناپسی پس از تولد.

تظاهرات بالینی

علائم اصلی SMA نوع ۱ عبارتند از: هیپوتونی شدید،ضعف عضلانی ژنرالیزه، توده عضلانی لاغر، فقدان رفلکس های تاندونی، درگیری عضلات زبان، صورت و فک و عدم گرفتاری عضلات خارج چشمی و اسفنکترها. درگیری دیافراگم علامت دیررسی می باشد. نوزادانی که از هنگام تولد علامت دار هستند، ممکن است دیسترس تنفسی داشته و قادر به تغذیه نباشند. کنتراکچرهای مادرزادی، از کلاب فوت ساده گرفته تا آرتروگریپوز ژنرالیزه، در ۱۰٪ نوزادان شدیدا گرفتار، دیده میشود. شیرخواران به صورت شل و با حرکات اندک، دراز کشیده و قادر به غلبه کردن بر نیروی جاذبه نیستند.

همچنین نمی توانند گردن بگیرند. بیش از ۶۵٪ کودکان حدود سن ۲ سالگی و بسیاری نیز در اوایل شیرخوارگی فوت میکنند.

در SMA نوع ۲، شیرخواران مبتلا، معمولا قادر به مکیدن و بلع بوده و تنفس در اوایل شیرخوارگی مناسب است. این کودکان ضعف پیشرونده نشان می دهند ولی بسیاری از آنها تا سن مدرسه یا پس از آن نیز زنده می مانند، اگرچه محدود به صندلی چرخدار الکتریکی بوده و شدیدا معلولیت دارند. بعدها صدای تو دماغی و مشکلات بلع ظاهر می شوند در بسیاری از بیمارانی که مدت طولانی زنده می مانند اسکولیوز مشکل عمده ای می شود. ریفلاکس گاستروازوفاژیال ممکن است منجر به سوءتغذیه یا آسپیراسیون مجاری هوایی همراه با انسداد حاد مجاری هوایی یا پنومونی شود.

آتروفی های عضلانی نخاعی

آتروفی های عضلانی نخاعی

بیماری کوگلبرگ – ولاندر خفیف ترین نوع (SMA نوع۳) است و بیماران ممکن است در شیرخوارگی نرمال باشند ضعف عضلانی پیشرونده با انتشار پروگزیمال دارند که به ویژه عضلات کمربند شانه ای را مبتلا می کند. بیماران قادر به ت کردن هستند. علائم درگیری عضلات بولبار نادر باشند. حدود ۲۵ بیماران با این نوع SMA، به جای تروفی، هیپرتروفی عضلانی داشته و ممکن است به راحتی دیستروفی عضلانی اشتباه شوند. طول عمر بیماران ممکن است تا اواسط بزرگسالی باشد.

فاسیکولاسیون یک علامت بالینی اختصاصی از دنرواسیون عضله است و در کودکان لاغر می توان آن را در عضلات دلتوئید، دو سر بازویی و گاهی چهارسر رانی مشاهده کرد ولی حرکات کرمی شکل غیرارادی و مداوم ممکن است توسط لایه ضخیم چربی زیر پوستی پنهان شوند. فاسیکولاسیونها را بهتر از همه، در زبان می توان مشاهده کرد جایی که تقریبا هیچ بافت همبند زیرپوستی بین لایه عضلانی و اپی تلیوم وجود ندارد.

اگر عضلات داخلی زبان منقبض شوند مثلا حین گریه کردن یا زمانی که زبان بیرون آورده شده است، نسبت به وقتی که زبان در حالت استراحت است، فاسیکولاسیون ها را مشکل تر میتوان تشخیص داد. کرامپ و میالژی در عضلات محوری و اندام ها، خصوصا در مراحل انتهایی شایع می باشد، و مشکلات در ادرار کردن ممکن است وجود داشته باشد بیماران نوجوان ممکن است به دلیل خجالتی بودن از ابراز این مشکلات امتناع کنند، مگر اینکه متخصص مغز و اعصاب به طور مستقیم راجع به این مشکلات پرسش کند. در انگشتان کشیده شده کودکان مبتلا به SMA، اغلب ترمور مشخصی دیده میشود که به علت وجود فاسیکولاسیون و ضعف عضلانی است و نباید با ترمور مخچه ای اشتباه شود.

در SMA قلب درگیر نمی شود، هوش نرمال است و کودکان مبتلا اغلب هوشیارتر از هم سن و سالان طبیعی خود به نظر می رسند زیرا نیرویی که نمی توانند صرف فعالیت های فیزیکی نمایند، در راه تکامل ذهنی صرف می شود و همچنین، به علت بازخوردهای اجتماعی بیماری، بیشتر با بزرگسالان مواجه هستند تا تکلم سنین پایین تر. این بیماران دچار اختلال پیشرونده در راه رفتن بوده و خطرات زیادی همچون سقوط کردن و شکستن مواجهه خواهند شد.

در نهایت این بیماران نیاز به استفاده از صندلی به (ویلچر) دارند؛ به دلیل ضعف اندام فوقانی بیمار توانایی هل دادن دستی ویلچر را ندارد و اغلب نیازمند استفاده از ویلچر برقی می باشد. اسکولیوز پیشرونده عارضه جدی دیگری می باشد که ممکن است منجر به عوارض تنفسی بیشتر می شود.

یافته های آزمایشگاهی

 سطح CK سرم می تواند طبیعی باشد ولی معمولا تا حد خفیفی (صدها برابر) افزایش می یابد. سطح CK در حد هزاران برابر به ندرت دیده می شود. گرافی سینه در بیماری با شروع زودرس، نازکی دنده ها را نشان می دهد. نتایج بررسی هدایت عصب حرکتی، طبیعی است ولی در مراحل أخر بیماری آهسته شدن خفیف در آن دیده می شود که علامت مهمی در جهت افتراق آن از نوروپاتی محیطی است. EMG نشان دهنده پتانسیل های فیبریلاسیون و سایر علائم دنرواسیون عضلهاست. در بیوپسی عضله شیرخواران مبتلا به SMA، گاهی نقصان ثانویه در mtDNA دیده میشود. تست ژنتیک مولکولی برای ژن SMN، تشخیص را قطعی می نماید.

تشخيص

 ساده ترین و قطعی ترین روش تشخیص، یک مارکر ژنتیکی مولکولی برای ژن SMN است. پیش از آنکه تست ژنتیکی از نمونه های خون در دسترس قرار بگیرد، بیوپسی عضلانی به منظور تشخیص بکار می رفت، در حال حاضر نیز بیوپسی عضلانی در بیمارانی که یافته های ژنتیکی اشان مبهم یا منفی باشد، به صورت انتخابی بکار می رود. بیوپسی عضلانی نمای مشخصه دنرواسیون پریناتال را نشان میدهد که بر خلاف عضله بالغ می باشد. گروه های فیبرهای نوع یک بزرگ با فاسیکولهای فیبرهای شدیدأ أتروفیک از هر دو نوع هیستوشیمیایی مختلط شده اند.

میوفیبرهای نابالغ پراکنده که شبیه میوتیوب ها هستند نیز دیده میشوند. در SMA جونایل الگوی عضله ممکن است شباهت بیشتری به عضله بالنی داشته باشد که تحت دوره های متعدد دنرواسیون و عصب دهی مجدد قرار گرفته است. تغییرات نوروژنیک در عضله نیز ممکن است توسط EMG دیده شود اما نتایج آن نسبت به بیوپسی عضلانی در دوران شیرخوارگی کمتر تشخیصی می باشد. بیوپسی عصب سورال، گاهی تغییرات نوروپاتیک حسی خفیف نشان می دهد و سرعت هدایت اعصاب حسی ممکن است آهسته شده باشد.

هیپرتروفی اکسونهای غیرمیلینه هم دیده می شود. در اتوپسی، تغییرات دژنراتیو خفیف در نورونهای حسی، گانگلیونهای ریشه خلفی و در هسته های سوماتوسنسوری تالاموس دیده میشود اما این تغییرات، از نظر بالینی به شکل پارستزی یا از دست دادن حس، درک نمی شوند. غالب ترین ضایعات نوروپاتولوژیک شامل دژنراسیون نورونی وسیع و گلیوز در شاخ قدامی طناب نخاعی و هسته های حرکتی ساقه مغز به ویژه هسته هیپوگلوسال می باشد.

آتروفی عضلانی نخاعی

آتروفی عضلانی نخاعی

ژنتیک

 تشخیص ژنتیکی مولکولی به وسیله پروب DNA در نمونه خون یا بیوپسی عضله یا پرزهای کوریونیک، برای تشخیص در موارد مشکوک و نیز تشخیص قبل از تولد در دسترس می باشد. اکثر موارد بیماری به صورت اتوزوم مغلوب به ارث

می رسند. میزان بروز SMA، ۱۰-۱۵ مورد از هر ۰۰۰, ۱۰۰ تولد زنده بوده و تمام گروه های نژادی را درگیر می کند. این بیماری دومین بیماری نوروماسکولار شایع بعد از دیستروفی عضلانی دوشن می باشد. میزان بروز هتروزیگوتی در SMA اتوزومال مغلوب ۵۰: ۱ می باشد.

لوکوس ژنتیکی برای هر سه فرم شایع SMA روی کروموزوم ۵ و حذفی در لوکوس ۱۳q-q11 5می باشد و نشان می دهد که آنها بیش از آنکه بیماریهای مختلفی با واریانت های یک بیماری هستند. ژن درگیر SMINT وزن مولکولی KDa ۳۸داشته و دارای ۸ اگزون می باشد که ۲۰ کیلوباز بوده و دارای اگزون های تلومریک و سنترومریک می باشد که فقط bp  ۵با هم تفاوت داشته و یک نسخه دارای ۲۹۴ اسید آمینه راکد میکنند. ژن SMN1 در یک نسخه ژنی کاملا مشابه که SMN2 نامیده می شود تکثیر می شود و از روی هر دو ژن نسخه برداری صورت می پذیرد.

SMN2 در تمام بیماران مبتلا به SMA وجود دارد، ولی نمی تواند به طور کامل نقص SMN1 را جبران نماید. از آنجایی که SMN2 توانایی کد کردن تعداد کمی پروتئین مشابه را دارد، ارتباط بین تعداد کپی SMN2 و شدت بالینی SMA توجیه می شود. تفاوت مهم بین ژن SMNI و SMN2 عبارت است از انتقال سیتوزین (C) به تیمین (T)  در اگزون V ژن .SMN2 ژن دیگر، ژن مهارکننده آپوپتوز نورونی (NAIP)، درمجاورت ژن SMN قرار داشته و در بسیاری از موارد، دوبلیکاسیون معکوس با دو کپی، تلومریک و سانترومریک از هر دو ژن وجود دارد.

موتاسیون های مجزا یا حذفهای NAIP، علائم بالینی SMA را ایجاد نکرده و یک ایزوفرم بدون عملکرد را تولید میکنند که فاقد آمینواسیدهای کربوکسی – ترمینوس کدشده توسط اگزون ۷ می باشد. فرمهای خفیفتر SMA، بیش از دو کپی از SMN2 دارند، و در بیماران دارای حذف هموزیگوس در ژن SMN1 که مبتلا به بیماری با شروع دیررس هستند، ۴ کپی از SMN2 وجود دارد. ژن دیگری در محل ۱۳-۲۱ q وq11 در SMA ممکن است توجیه کننده نارسایی تنفسی زودرس در بعضی بیماران باشد. گسترش نوکلئوتید (۳) فقط در ۱۰-۵٪ موارد SMA دیده میشود و مکانیسم ژنتیکی بیماری در اکثریت بیماران حذفها یا splicing out در اگزون ۷ و ۸ می باشد.

یک جفت ژن دیگر در مجاورت ژن های SMN1 و SMN2 به نامهای SERF1 و SERF2 نیز ممکن است نقش ثانویه ای داشته باشند. پروتئین های سنتز شده توسل SMN، رشد أكسونال و الوكاليزاسيون بتااكتین در mRNA را در مخروط رشدی (cone) نورونهای حرکتی تنظیم می نماید. موارد کمی از خانواده های با توارث اتوزوم غالب مشخص شده اند و یک فرم نادر وابسته به X مغلوب هم وجود دارد. بررسی موارد ناقل به کمک dose analysis در دسترس می باشد.

درمان آتروفی های عضلانی نخاعی

هیچ درمانی جهت به تأخیر انداختن پیشرفت بیماری وجود ندارد. درمان حمایتی آتروفی های عضلانی نخاعی عبارت است از مراقبت های ارتوپدیک با توجه خاص به اسکولیوز و کنتراکچر مفصلی، فیزیوتراپی ملایم و کمک های مکانیکی برای کمک به کودک در غذاخوردن و تا حد امکان مستقل بودن، بیشتر کودکان یاد می گیرند که از صفحه کلید کامپیوتر به خوبی استفاده کنند ولی نمی توانند مداد را به راحتی به کار ببرند. گاهی اسید والپروئیک به کار می رود زیرا پروتئین SMN2 را افزایش می دهد.

گاباپنتین و فنیل بوتیرات خوراکی نیز ممکن است پیشرفت در بهبودی ایجاد نمایند ولی این درمانها، سیر بیماری را در همه بیماران تغییر نمی دهند. تأثیر آنتی اکسیدان ها ثابت نشده است. درمان های جایگزین ژن و جایگزین پروتئین، فعلا در حد تئوری و تجربی می باشند. استراتژیهای ژن درمانی بالقوه در SMA عبارتند از: دخالت در بیان ژن SMN2، جلوگیری از پرش حین رونویسی از اگزون هفت SMN2 و بهبود ثبات پروتئین که فاقد توالی اسیدهای آمینه کد شده توسط اگزون هفت می باشد.

راه های ارتباطی با دکتر ناصر مهربان:

شماره تماس: ۰۹۳۷۳۵۳۳۹۹۲

صفحه اینستاگرام: drmehrabann

برای کسب اطلاعات بیشتر به بهترین متخصص مغز و اعصاب در تهران مراجعه نمایید.

پاسخ

هجده − چهار =

Call Now Button اینستاگرام