داروی والپروات
نحوه عملکرد
والپروات اسید چرب ساده ای است که ساختمان چند شاخه ای دارد، نحوه کارکرد آن پیچیده است و هنوز به صورت کامل مشخص نشده است. والپروات مانع از بین رفتن گابا می شود، چرخه اسید آراشیدونیک را کند میکند، مسیرهای علامت دهی خارج سلولی وابسته به کیناز (ERK) را فعال کرده و به این ترتیب شکل پذیری پلاستیسیته سیناپسی را تغییر می دهد، سیستم علامت دهی داخل سلولی را مهار می کند، اثرات و تظاهرات فاکتور رشد نورونی استخراج شده از مغز (BDNF) را تشدید کرده و مقدار پروتئین C کیناز را کم می نماید.
مطالعات اخیر بر توانایی های والپروات در تغییر دادن تظاهرات ژن های چندگانه ای که در تنظیم نسخه برداری از DNA نقش دارند و همچنین تغییر ساختار اسکلت سلولی و ثبات و تعادل یونها تأکید دارند، سایر سازوکارهایی که برای والپروات درنظر گرفته شده است شامل کاهش اینوزیتول و اثرات غیر مستقیم بر مسیرهای غیرگابایی که توسط کانال های سدیمی وابسته به ولتاژ تنظیم می شوند، می باشد.
مقالات زیادی مربوط به امکان استفاده از والپروات به عنوان یک داروی کمکی در درمان چند نوع سرطان در سال های اخیر چاپ شده است، در این مورد سازوکار عمل مربوط به مهار هیستون دی استیلاز می باشد.
اشکال دارویی
والپروات معمولا به سه شکل وجود دارد: سدیم والپروات و والپروئیک اسید (مجاز برای درمان صرع) و نیمه – سدیم والپروات که برای درمان مانیای حاد مجاز می باشد. هم نیمه – سدیم و هم سدیم والپروات به اسید والپروئیک متابولیزه می شوند که فعالیت های داروشناختی هر سه نوع دارو را به عهده دارد. مطالعات بالینی که درباره درمان اختلالات خلقی می باشند از هر سه شکل دارو به طور مختلف استفاده می کنند ولی استفاده از نیمه به سدیم والپروات بیش از سایرین بوده است.
موارد مصرف داروی والپروات
والپروات در درمان مانیا موثر است.
والپروات در درمان افسردگی دو قطبی به میزان متوسطی مؤثر است والپروات در پیشگیری حملات اختلالات دوقطبی موثر است.
والپروات را به عنوان خط اول درمان حملات حاد مانیا و همراه داروی ضد افسردگی برای کنترل حملات حاد افسردگی و برای پیشگیری حملات توصیه می کنند.
سایر موارد مصرف داروی والپروات
گاهی اوقات از والپروات برای کنترل رفتارهای پرخاشگرانه ناشی از بیماری های مختلف روان پزشکی استفاده می شود. والپروات قادر است برآشفتگی و پرخاشگری بیماران اسکیزوفرنی یا دو قطبی را که در محیط های دور از استرس زندگی می کنند کم نماید. یک RCT کوچک کنترل شده با دارونمای مثبت در مورد اثرات والپروات در درمان اضطراب منتشر وجود دارد.
سطوح پلاسمایی
شکل دارو جنبشی (فارماکوکینتیک) والپروات پیچیده است و سه بخش متفاوت را دنبال می کند از طرفی در سرم به پروتئین متصل است و به سرعت به حد اشباع می رسد. لذا اندازه گیری سطح پلاسمایی دارو مفید نمی باشد و از آن استفاده چندانی نمیشود. با این حال شاید در مانیای حاد ارتباط سطح دارو و پاسخ درمانی به شکل خطی باشد، سطوح سرمی کمتر از ۵۵ میلی گرم الیتر تأثیر بیشتری از دارونما ندارد و سطوح بالاتر از ۹۴ میلی گرم/لیتر بیشترین پاسخ درمانی را ایجاد می کند گرچه این یافته های ضعیف می باشند.
توجه داشته باشید که این میزان حداکثر مقدار محدوده مجاز درمان صرع است که در برگه های پاسخ آزمایشگاهی قید شده است. سطح سرمی مطلوب در دوره های نگهدارنده بیماری نامشخص است ولی به نظرمی رسد حداقل ۵۰ میلی گرم/لیتر باشد. استفاده از داروی بارگذاری شده (loading) برای رسیدن سریع به سطوح پلاسمایی مطلوب معمولا به خوبی تحمل می شود. با کمک اندازه گیری سطح پلاسمایی می توان به موارد عدم تحمل و یا مسمومیت دارویی پی برد.
عوارض جانبی داروی والپروات
والپروات می تواند سبب التهاب معده و افزایش میزان آمونیاک شود که هر دو این حالات می تواند منجر به تهوع گردد. خواب آلودگی و کاهش هوشیاری اغلب در مواردی دیده می شود که دارو با مقدار بیش از ۷۵۰ میلی گرم روز شروع شده باشد. گاهی افزایش وزن شدید است به خصوص وقتی که دارو همراه کلوزاپین مصرف شود. عارضه بعدی والپروات لرزش ظریفی است که وابسته به مقدار دارو است و در ۴/ ۱ بیماران می تواند بروز کند این لرزش بیشتر وضعیتی و در هنگامی که قصد انجام کاری وجود دارد (intentional) دیده می شود، در گروه کمی از این بیماران علایم به سمت پارکینسونیسم می رود که در این موارد کاهش کارکرد شناختی فرد نیز بارز خواهد بود. با قطع والپروات این عوارض نیز از بین می روند (برگشت پذیر).
سایر عوارض والپروات عبارت اند از: ریزش مو که البته با رویش مجدد همراه است، ادم محیطی و گاهی ترومبوسیتوپنی، لکوپنی و هیپوپلازی گلبولهای قرمز و پانکراتیت ، والپروات می تواند سبب پرکاری آندروژنی و درنتیجه بروز سندرم تخمدان های پلی کیستیک در خانم ها شود.
والپروات تراتوژن شناخته شده ای برای جنین انسان است. والپروات به ندرت سبب نارسایی کبدی وخیم (fulminant) می شود این عارضه به خصوص در کودکانی که چند داروی ضد تشنج مصرف می کنند دیده می شود. در هر بیماری که آنزیم های کبدی او به دنبال مصرف والپروات بالا رفت (در اوایل درمان شایع است) باید از نظر بالینی معاینه شود و سایر شاخص های کارکرد کبدی مثل آلبومین سرم و زمان لخته شدن خون را هم بررسی کرد.
بیشتر عوارض والپروات وابسته به مقدار (مربوط به حداکثر سطح پلاسمایی) است و با افزایش سطح دارو به بالات از ۱۰۰ میلی گرم الیتر به صورت تصاعدی بر شدت و میزان این عوارض افزوده می شود. شکل آهسته رهش chrono دارو به دلیل اینکه یک بار در روز مصرف می شود و مثل اشکال عادی دارو سطح آن را به یک باره بالا نمی برد بهتر از سایر انواع تحمل می شود.
والپروات توسط کلیه ها دفع می شود و بخشی از آن به اجسام کتونی تبدیل می شود لذا ممکن است نتیجه آزمایش ادرار از نظر کتون مثبت کاذب باشد.
آزمایشات قبل از شروع دارو
شمارش کامل گلبولهای خون، بررسی آنزیم های کبدی و اندازه گیری وزن یا BMI را توصیه می شود
جهت پایش حین درمان توصیه میشود هر ۶ ماه شمارش کامل گلبولهای خونی و آزمایشات کارکرد کبدی و BMI تکرار شود. اگر مقدار این آنزیم ها بالا گزارش شده باشد باید آلبومین و زمان لخته شدن خون نیز بررسی گردد.
قطع دارو
بهتر است که دارو را به تدریج، حداقل در طول یک ماه قطع شود
استفاده از داروی والپروات در زنان سن باروری
والپروات داروی تراتوژن شناخته شده ای برای انسان است، در زنان مبتلا به صرع باید از داروهای ضد تشنج دیگری که برای جنین عارضه ای ندارد استفاده کنیم، در شرایط عادی نباید از والپروات برای درمان اختلال دوقطبی زنان سنین باروری استفاده نمود.
بروشور اطلاعات دارویی (SPCs) سدیم والپروات و دی والپروئکس سدیم متذکر می گردد:
- در زمانی که احتمال بالقوه بارداری وجود دارد نباید این داروها را بدون نظر متخصص مغز و اعصاب یا روانپزشک شروع نمود.
- در زنانی که قصد بارداری دارند و لازم است والپروات آنها ادامه یابد، باید اسید فولیک را به عنوان پیشگیری تجویز نمود.
زنانی که دچار مانیا می شوند معمولا میل جنسی زیاد داشته، از نظر جنسی بی پروا بوده و امکان بارداری ناخواسته در آنها بالاتر از جمعیت عادی است و تا ۵۰٪ موارد بارداری آنان را تشکیل میدهد لذا اگر لازم است که والپروات را ادامه دهیم باید از روش های مطمئن پیشگیری از بارداری و فولات هم استفاده کرد.
معمولا به خطر تراتوژنیسیته والپروات آن طور که باید و شاید اهمیت داده نمی شود و بسیاری از زنان سنین باروری نه از روشهای پیشگیری حاملگی و نه از فولات استفاده نمی کنند. گاهی والپروات در کودکانی که در دوران جنینی در معرض آن قرار گرفته اند سبب بروز اختلالات شناختی می گردد.
تداخلات دارویی
قسمت عمده والپروات در خون به پروتئین متصل می شود، سایر داروهایی که آنها نیز به پروتئین وصل می شوند مثل آسپرین می توانند سبب جابه جایی والپروات و بالا رفتن سطح آزاد آن در پلاسما و مسمومیت شوند. درضمن آسپرین با مقدار حداقل ۳۰۰ میلی گرم قادر است متابولیسم والپروات را مهار کند. برعکس داروهایی مثل وارفارین که با قدرت کمتری به پروتئین وصل می شوند توسط والپروات از آن جدا شده و سطح آزاد آنها بالا می رود و مسمومیت با آنها به وجود می آید.
سوخت و ساز والپروات کبدی است، داروهایی که آنزیم های CYP را مهار می کنند (مثل اریترومایسین، فلوکستین و سایمتیدین) سبب بالا رفتن سطح والپروات سرم می گردند. والپروات هم می تواند از طریق رقابت امهار رقابتی سوخت و ساز برخی داروها سطح آنان را بالا ببرد مثل: داروهای ضدافسردگی سه حلقه ای (به ویژه کلومیپرامین)، لاموتریژین، کوئتیاپین ، وارفارین و فنوباربیتال، والپروات می تواند سطح پلاسمایی الانزاپین را با سازوکار نامعلومی به میزان قابل توجهی پایین بیاورد. .
تداخلات فارماکودینامیک نیز رخ میدهد: اثر ضدتشنجی والپروات توسط داروهایی که آستانه تشنج را پایین می آورند (مثل داروهای ضدروان پریشی) خنثی میگردد. افزایش وزن ناشی از دارو در هنگام مصرف هم زمان کلوزاپین و الانزاپین تشدید می شود. نحوه تجویز و پایش والپروات در جدول ۱-۳ خلاصه شده است.
| جدول ۱-۳: خلاصه نحوه تجویز و پایش والپروات |
| موارد مصرف: مانیا، هیپومانیا، افسردگی دو قطبی، (همراه یک داروی ضدافسردگی)، پیشگیری اختلالات خلقی در قطبی ممکن است پرخاشگری موجود در طیف بیماری های روان پریشی را کاهش دهد ( یافته ها کم) توجه کنید که مجوز درمانی سدیم والپروات فقط برای صرع و دی و البرونکس سدیم فقط برای مانیای حاد صادر شده است. |
| آزمایشات قبل والپروات: شمارش کامل سلول های خونی و آزمایشات کارکرد کبد اندازه گیری وزن هم مفید است. |
| تجویز: به تدریج مقدار را با توجه به پاسخ درمانی و عوارض جانبی بالا ببرید. مقدار بارگیری اولیه نیز قابل استفاده است و اغلب به خوبی تحمل می شود.
توجه کنید که سدیم والپروات کنترل رهش (Epilim Chrono) را می توان یک بار در روز داد. سایر اشکال دارو را باید دست کم دو بار در روز تجویز نمود. برای اطمینان از پذیرش درمان و رسیدن مقدار کافی دارو به بیمار می توان سطح پلاسمایی آن را اندازه گرفت. نمونه خون باید درست قبل از مصرف نوبت بعدی دارو گرفته شود.
|
| پایش: حداقل پس از شش ماه شمارش کامل سلول های خونی و آزمایشات کبدی وزن یا (BMI) |
| قطع دارو: در طول حداقل یک ماه به تدریج کاهش دهید. |
راه های ارتباطی با دکتر ناصر مهربان:
شماره تماس: ۰۹۳۷۳۵۳۳۹۹۲
صفحه اینستاگرام: drmehrabann
برای کسب اطلاعات بیشتر به بهترین متخصص مغز و اعصاب در تهران مراجعه نمایید.
