کاربردهای سم بوتولینوم

بوتولیسم که برای اولین بار به عنوان “مسمومیت با سوسیس” شناخته شد،ناشی از تولید غیربهداشتی سوسیس های خونی دودی در قرن نوزدهم در اروپا و قاره آمریکا است. بوتولیسم از کلمه لاتین سوسیس نامگذاری شده است. در اوایل دهه ی ۱۸۰۰، دکتر جاستینوس کرنر، پزشک آلمانی ، اولین توصیف بوتولیسم را منتشر کرد که به طور دقیق علائم کلاسیک را از طریق یکسری آزمایش بر روی حیوانات و خودش توصیف کرد. او نه تنها مکانیسم عمل و کاربردهای درمانی سم را پیشنهاد کرد، بلکه منشا زونیکی آن را نیز فرض کرد، این بود پیشنهادی جسورانه در یک دوره علمی قبل از کشف پاتوژن های میکروسکوپی.

تاریخچه ای از سم بوتولینوم

تنها ۷۳ سال بعد بود که میکروبیولوژیست دکتر امیل پیرون برای اولین بار ” باسیلوس بوتولینوس ” را از گوشت خام و شورِ خوک و بافت پس از مرگِ قربانیان شناسایی و جدا کرد. با گذشت زمان، سم به عنوان یک عامل جنگی قبل از تغییر به کاربردهای درمانی بیشتر مورد بررسی قرار گرفت.

در زمینه نورولوژی، اثربخشی در بلفارواسپاسم و دیستونی گردن برای اولین بار در سال ۱۹۸۵ گزارش شد، به دنبال آن مطالعات تاییدی دوسو کور و مدت کوتاهی پس از آن انجام شد.

از زمان این کار بنیادی اولیه ، تعداد دلایل و موارد استفاده و برنامه های کاربردی با فروش جهانی امروزی که بیش از ۵ تا ۶ میلیارد دلار تخمین زده می شود به رشد خود ادامه داده است.

مکانیسم های سم بوتولینوم

مکانیسم پیشنهادی اولیه سم بوتولنیوم، یک جلوگیری ساده از آزاد سازی استیل کولین در اتصال عصبی عضلانی بود که از طریق برش و مهار پروتیین های دخیل در وزیکول پیش سیناپسی در سیناپس و تضعیف انقباض عضلانی رخ می دهد.

حالت های عمل اضافی و عوامل اصلاح کننده در این تفکیک بین ضعف ،تسکین درد و اثر بخشی در دیستونی دخیل هستند.

سم بوتولنیوم به صورت ترجیحی توسط آکسون های با فعالیت بیشتر و فعالتر جذب می شود و همچنین نورون های حرکتی گاما آوران فیبرهای عضلانی کششی داخل فیوزال و آوران های دوکی را که منجر به رفلکس کششی تونیک می شوند ، مهارت می کند .

در نهایت سم بوتولنیوم در شکل فعال خود به صورت رتروگراد منتقل می شود که ممکن است باعث یک اثر مرکزی سنترال در سطح مغز و نخاع شود .

انواع سروتیپ ها

۷ سروتیپ از باکتری های بی هوازی گرم مثبت میله ای شکل (A,B,C,D,E,G) وجود دارد .هر کدام یه نوروتوکسین منحصر به فرد تولید می کنند که A تا G نیز نامیده می شوند که با آنتی سرم های حیوانی قابل تشخیص است. هر سروتیپ اجزای مختلفی از کمپلکس پروتیینی اتصال وزیکول پیش سیناپسی را هدف قرار می دهد. این تفاوت در مکانیسم ها منجر به تبدیل غیر خطی دوز از یک سروتیپ به سروتیپ دیگر می شود.

با این حال ، تلاش های تقریبی و تجربی در مقالات برای هدایت دامنه های نسبت های “تبدیل”انواع به هم وجود دارد و نسبت هایی جهت معادل سازی انواع مختلف تعریف شده است .

سروتیپ های A و B معمولا در عمل استفاده می شوند .

تجزیه و تحلیل توالی یابی اخیر ، ژن های زیادی را شناسایی کرده است که سم بوتولنیوم های جدید را با توالی های اسید آمینه متفاوت کد می کنند ، این “زیر گروه ها” تحت سروتیپ های سنتی و به دنبال آن اعداد سازماندهی می شوند مانند  (BoNT/A2,BoNT)

بازسازی کمپلکس BoNT در ویال های استاندارد بسته بندی می شوند. (AboA/IncoA) که نیاز به بازسازی با نرمال سالین بدون مواد نگهدارنده یا در محلول آماده استفاده دارد.

درج بسته های هر ویال جهت های خاصی را ارائه می دهد اما چند نکته ارزش برجسته کردن دارد. هنگام بازسازی، مراقب باشید که کمبود خلاء ممکن است نشان دهنده از دست دادن استریل باشد. بوتولنیوم خشک شده به سختی قابل روئیت است.

سالین باید به آرامی به داخل ویال تزریق شود و به خوبی همزده شود . پس از مخلوط کردن، از معکوس کردن ویال در هنگام آسپیراسیون به داخل سرنگ پرهیز کنید. زیرا ممکن است حجم کمی از بوتولونیوم بازسازی شده در امتداد دیواره یا درپوش ویال گیر کند.

کاربردها و درمان سم بوتولینوم

راهنمای تزریق (سونوگرافی ، الکترومیوگرافی) به شکل زیر است :

صرف نظر از دلیل استفاده، اثربخشی درمانِ سم بوتولنیوم به هدف گیری دقیق بستگی دارد. این امر مستلزم ارزیابی سهم نسبی عضلات در وضعیت یا حرکت غیر عادی ،آگاهی از علائم آناتومیک سطحی ،لمس و راهنمائی باتجربه است.

هدف گیری ممکن است با هدایت اولتراسوند ، الکترومیوگرافی (EMG) یا تحریک الکتریکی (E-STIM) تقویت شود. مطالعات نشان می دهد که استفاده از این تکنیک ها باعث بهبود نتایج، کاهش عوارض جانبی و کاهش درد در بسیاری از علل و اندیکاسیون های تزریق می شود.

تحریک عمیق مغز

تحریک عمقی مغز می تواند یک درمان موثر برای اختلالات حرکتی مختلف باشد. علائم باقی مانده ممکن است به تزریق کمکی سم بوتولنیوم نیاز داشته باشد. برای بیمار DBS (تحریک عمیق مغز) که تزریق سم بوتولنیوم دریافت می کند،پزشکان باید مسیر کامل سیم های تونل زنی را که از پشت گوش ها و پایین گردن تا ژنراتورپالس قابل کاشت می گذرد مشخص لمس کنند تا از آسیب دیدن جلوگیری شود.

علاوه بر این، یک IPG فعال می تواند آرتیفکت های قابل توجهی از EMG ایجاد کند یا از راهنمای E-STIM استفاده می شود و بیمار یا تزریق کننده باید آماده خاموش کردن موقت دستگاه در حین تزریق باشد.

ایمنی بدن

همه سروتیپ های سم بوتولنیوم می توانند هم آنتی بادی های خنثی کننده و هم غیر خنثی کننده را القا کنند. این امر ممکن است اثربخشی در درمان را کاهش دهد. آنتی بادی به طور معمول در کلینیک بررسی نمی شوند، اما در صورت وجود نگرانی در مورد ایمنی اکتسابی، نمونه های خون را می توان غربالگری کرد . عوامل مرتبط با درمان مانند دفعات تزریق ،دوز، “استفاده از دوز بوستر در تزریق “ظرف چند هفته پس از درمان اولیه (که توصیه نمی شود). در معرض قرار گرفتن سایت قبلی ،محل تزریق و مقدار سم دناتوره شده در یک نمونه معین ممکن است بر میزان مصونیت تاثیر بگذارد.

با این حال رابطه دقیق بین آنتی بادی های خنثی کننده و مقاومت به سم بوتولنیوم مشخص نیست.

زیرا تیتر مثبت مستقیماً نشان دهنده ی عدم پاسخگویی یا شکست درمان نیست. تحقیقات بیشتری برای بررسی ارتباط تشکیل آنتی بادی با پاسخ بالینی مورد نیاز است.

مدیریت انتظار

مشاوره بیمار درمورد میزان سود پیش بینی شده ، محدودیت ها، عوارض جانبی بالقوه و زمان مورد انتظار برای شروع و و طول مدت اثر ضروری است . درمان موثر نیاز به درمان های مکرر دارد و دوز و الگوهای تزریق معمولاً نیاز به بهینه سازی در دوره های متعدد تزریق دارند.

سم بوتولنیوم برای سر و گردن در میگرن

میگرن مزمن شایع ترین سردرد روزانه است که تا ۵ درصد از جمعیت عمومی را تحت تاثیر قرار می دهد.

OnaA31 در حال حاضر تنها سم مورد تایید سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) است. در بین انواع مخلف داروهای موجود در بازار ، همه داروها موثر نیستند.

تایپ صحیح دارو و برند معتبر یکی از اجزای اصلی در انجام درمان با سم بوتولنیوم است. دارو طبق یک پروتکل مشخص و به اندازه مشخص از سرم نمکی استریل رقیق و آماده میشود . طبق مطالعات پیشنهادی در ۳۱ نقطه ی ثابت دارو تزریق می شود .

شایع ترین عوارض ممکن شامل : درد گردن ( ۳/۴%) ، درد ناحیه تزریق  (1/2%) ، افتادگی پلک (۹/۱%) و ضعف عضلانی می باشد .

نقاط تزریق برای درمان میگرن

• عضله پیشانی ۴ نقطه
• عضلات اخم ۳ نقطه
• عضلات پس سری ۶ نقطه
• عضلات گیجگاهی ۸ نقطه
• عضله شانه ۶ نقطه
• عضلات گردنی ۴ نقطه

میگرن مزمن سردردی است که بیش از ۱۵ روز در ماه باشد که ۴ ساعت در روز یا بیشتر طول می کشد. مکانیسم های احتمالی عمل در میگرن ممکن است شامل انتقال اکسونی به گانگلیون های ریشه داخلی و پشتی سه قلو ، تعدیل پپتید مرتبط با ژن کلسی تونین ، ماده P و سایر انتقال دهنده های عصبی ، تعدیل حالت های سطحی گیرنده های درد و سیتوکین ها باشد.

بلفارواسپاسم (بسته شدن محکم و غیرارادی پلک ها)

بلفارواسپاسم یک دیستونی کانونی است. این بدین معناست که با انقباض غیرارادی همزمان دوطرفه یا انقباض متناوب عضلات اوربیکولاریس چشمی که باعث افزایش پلک زدن یا بسته شدن چشم می شود مشخص می شود .